Национальное общество по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений

Национальное общество по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений

 
 

Миссенс-мутации в гене TENM4 и эссенциальный тремор

Эссенциальный тремор  (ЭТ)  – наиболее частое заболевание среди расстройств  движений  с  установленной распространенностью порядка  5%  в  популяции  старше 65 лет. Несмотря на многочисленные   исследования,   генетическая “архитектура” ЭТ до сих пор остается неизвестной. Большой группой  исследователей с помощью методов полноэкзомного секвенирования и таргетного ресеквенирования проводился поиск молекулярно-генетического дефекта в трех семьях с ЭТ. Для оценки полученных результатов проводились работы на клетках-предшественниках олигодендроцитов in vitro и  рыбках  данио in vivo. Полноэкзомное секвенирование выявило  миссенс-мутацию  в  гене TENM4   c.4100C>A   (p.T1367N), косегрегирующую с ЭТ в семье с аутосомно-доминантным наследованием. Оказалось, что не так давно N. Suzuki et al. вывели линию нокаутных мышей по гену TENM4, в которой у животных отмечаются гипомиелинизация небольших аксонов в центральной нервной системе и фенотип выраженного кинетического тремора (видео http://www.youtube.com/ watch?v=bcmcjLuB_bs). Последующее таргетное ресеквенирование в 299 семейных случаях ЭТ позволило выявить две новые миссенс-мутации в TENM4 в двух семьях: c.4324G>A (p.A1442T) и c.3412G>A (p.V1138M). Проводились in vitro исследования клеток линии Oli-neu, трансфецированных экспрессирующими векторами, несущими нормальный ген TENM4 и ген TENM4 с одной из трех выявленных мутаций. В результате было показано, что соответствующий белок при нормальном типе TENM4 экспрессируется в мембране гомогенно и, наоборот, продукт мутантного гена TENM4 образует в мембране патологические кластеры. Также в работе проводились in vivo исследования эмбрионов  рыбок  данио, в которых экспрессировалась мРНК с одной из трех мутаций TENM4. У этих эмбрионов наблюдались существенные дефекты направленного аксонального роста в нервной системе. Таким образом, в исследовании было показано, что генетические изменения, приводящие к нарушению процессов регуляции миелинизации и аксонального наведения, могут быть значимой причиной развития ЭТ. 

Автор: 2015, Hor H. et al.

Источник: Missense mutations in TENM4, a regulator of axon guidance and central myelination, cause essential tremor // Hum. Mol. Genet. 2015. Jul 17. pii: ddv281

 

Информация предназначена исключительно для специалистов здравоохранения и не должна быть использована в качестве советов или рекомендаций по лечению